En un escrito de 17 de septiembre de 1870, Mendel ya había sugerido que la proporción sexual de muchas especies equivalía exactamente a la proporción fenotípica que cabría esperar en la descendencia de un heterocigoto Aa cuando es cruzado con un homocigoto aa.
Hoy sabemos que no existe mucha diferencia entre la estructura del cruzamiento al que se refería Mendel y el que determina el sexo. En un caso se trata de genes y en éste de cromosomas, pero en ambas situaciones tenemos un individuo (o un sexo) formador de un solo tipo de gametos, que transmitirá a todos sus descendientes y que no será
fundamental al determinar diferencias, y otro individuo (o sexo), que genera dos tipos de gametos, formados con la misma frecuencia y que serán los que determinen las diferencias genéticas que aparezcan en la descendencia.
Teóricamente se pensó que el sexo, (algo tan complejo con componentes morfológicos y fisiológicos) dependería no de un solo gen, más bien de muchos que podrían residir en un mismo cromosoma concreto. Un sexo tendría dos cromosomas y el otro sólo uno. De este modo se cumpliría lo que, también de manera teórica, había pensado Mendel. Un sexo formaría todos los gametos iguales, portadores de ese cromosoma. A este sexo se llamó homogamético, que quiere decir formador de gametos iguales. El otro sexo formaría gametos diferentes, pues la mitad de ellos llevaría ese cromosoma particular, mientras la otra mitad no lo llevaría, llamándosele, por tanto, sexo heterogamético, formador de gametos diferentes. Para que esto fuese así, el sexo homogamético tendría dos cromosomas determinantes del sexo, mientras que el heterogamético sólo tendría uno.
Para comprobar la veracidad de la hipótesis, en algunos laboratorios de citología se comenzaron a estudiar cariotipos de machos y de hembras, por si aparecían diferencias en el número de cromosómicas. Buscaban un cromosoma relacionado con uno u otro sexo, al que, por desconocido, se denominó cromosoma X y que dentro de una misma especie, determinaría diferentes cariotipos, según el sexo del individuo estudiado.
En 1905, estudiando cariotipos de ortópteros, Miss Nettie Stevens y Wilson, vieron que en algunos casos la hembra posee un numero par de cromosomas, (N pares), mientras el macho posee un número impar. Uno de los cromosomas pares de la hembra sólo tiene un representante en los machos. Miss Stevens indicó que podría corresponderse con el cromosoma X buscado desde hacía cierto tiempo. Las condiciones teóricas se cumplían, pues cuando la hembra forma óvulos, los miembros de cada pareja de cromosomas se separan uno del otro, a far parte de cada óvulo, de modo que todos ellos tienen un cromosoma X. Sin embargo, en los espermatozoides, la mitad contendrá un cromosoma X y la otra mitad carecerá de él. Cuando un óvulo es fecundado por un espermatozoide portador de un cromosoma X, es fecundado por un espermatozoide que carece de él, el zigoto resultante tendrá un solo cromosoma X, determinando un macho. El sexo del
individuo que se desarrolla a partir del huevo fecundado viene, por tanto, determinado en la fecundación por un hecho casual, por el tipo de espermatozoide que haya intervenido en ella. Si un óvulo (poseedor del cromosoma X) es fecundado por un espermatozoide que también lleva el cromosoma X, el zigoto resultante poseerá dos cromosomas X, determinando una hembra.
En otros insectos, como en el gusano de la harina, Tenebrio molitor, Miss Stevens observó que el macho presentaba un cromosoma que actuaba como pareja del cromosoma X, pero era completamente diferente de él. Puesto que en machos aparecía como pareja de X, era lógico llamarle cromosoma Y, como siempre se ha llamado en ciencia a la pareja de X. Pero el macho seguía teniendo su condición de sexo heterogamético, si bien en este caso la mitad de sus gametos eran portadores del cromosoma X, y la otra mitad del cromosoma Y. El sistema de fecundación determinaba una descendencia de machos y hembras repartidos en una proporción de mitad y mitad.
En pocos años, Miss Stevens, Wilson y otros comprobaron casos similares en muchas especies animales. Lo general era la presencia de un sexo homogamético, no necesariamente el femenino, y otro heterogamético que, en correspondencia con lo anterior, no tiene que ser necesariamente el masculino.
Lo que comenzó siendo una denominación casi de argot juvenil, cromosoma X, ha terminado por ser de utilización universal para designar a los cromosomas sexuales.
